ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА,ЧРЕЗ НАЦИОНАЛНА БАЗА ДАННИ
 

          АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ :

        УСБАЛЕ "АКАД. ИВАН ПЕНЧЕВ", ул."ЗДРАВЕ" №2, МАЙЧИН ДОМ - 10-ти ЕТАЖ, КХХНГЗ,1431, СОФИЯ
          

      БЛАГОДАРИМ НА Д-Р ВЪНДЕВА ЗА ПОЛОЖЕНИТЕ УСИЛИЯ ПРИ ИЗГОТВЯНЕТО НА РЕГИСТЪРА НА ПАЦИЕНТИТЕ С АКРОМЕГАЛИЯ В БЪЛГАРИЯ, КАКТО И ЗА  ПРЕДОСТАВЯНЕТО МУ ЗА ПУБЛИКУВАНЕ В САЙТА НА  Асоциация  Хипофиза.  

     РЕЗЮМЕ

    Акромегалията е хронично състояние на повишена секреция на растежния хормон. Епидемиологичните характеристики на заболяването се оценяват по различни форми,както чрез анализиране на пациентите от един клиничен център,така и чрез създаването на детайлни регистри. Целта на настоящето проучване е описване на епидемиологичните характеристики на пациентите с акромегалия в България с помощта на националната база данни за акромегалия.
        В българската база данни се включиха всички шест ендокринологични центрове от медицинските университети в страната.Бяха въведени всички пациенти със запазена медицинска документация от 60 -те години до началото на 2010 год.

         Общият брой нанесени пациенти в националната база данни е 742. От тях 465 (62.66 %) са жени  спрямо 277 (37.33 %) мъже.Средната възраст на поставяне на диагноза е 43.68  ± 11.67 при жените и 43.40 ± 12.58 при мъжете. Наблюдава се пик на заболяваемостта през 80 -те години - 2.9случая/ милион/ година с тенденция за намаляване през последната декада- 1.78 случая/ милион/ година.Болестността бе оценена на 48.38 /милион жители.
    Българската база данни е достатъчно пълна,което позволява точното определяне на епидемиологичните характеристики на акромегалията в страната и сравнението им с регистрите на редица европейски държави. Бъдещи анализи на данни от базата биха посочили ефекта от прилаганата терапия, както и отражението върху смъртността при българските пациенти с акромегалия.

       УВОД

    Акромегалията е хронично състояние на повишена секреция на растежен хормон.По литературни данни,болестността се оценява на 40 - 69 случая на милион жители,а заболяемостта на 3 - 4 случая на милион за година(13). Освен информация за честотата на дадено заболяване в различни популации, епидемиологията играе роля за оценка на патофизиологичните механизми,както и на социалната значимост на заболяването в определена субпопулация.Изучаването на епидемиологичните характеристики се извършва
под различни форми - от анализиране на пациентите от един клиничен център до създаването на детайлни регистри, даващи официална информация, относно заболяемостта,,болестността,смъртността на дадено заболяване.Най-честият източник за честотата на акромегалията са данните от пациентите,посетили високо специализирани клинични центрове.Точността на такива данни зависи от това,до каква степен пациентите се обръщат към този център,както и от процента на преминалите пациенти,включени в проучването за анализ.Освен това,проблем може да създаде и определянето на точен географски район,тъй като не всички търсят медицинска помощ в района на
местоживеене.Като цяло,най-точни и пълни данни,се извличат от регистрите за ракови заболявания.Не винаги обаче има задължително изискване,за регистриране на доброкачествените тумори,което е причина за по-ниска от действителната честота.Голяма част от тези ограничения,могат да бъдат преодолени, със създаването на национални регистри или база данни за акромегалия.В последното десетилетие бяха публикувани данни от редица национални регистри: британски (15),финландски (18),испански (19),германски (20),шведски и датски (4).В България създаването на подобна база данни започна в края на 2008 година. Диагностицирането,лечението и проследяването на заболяването се осъществява в университетските болници на страната,поради което тези лечебни заведения обхващат всички пациенти с акромегалия.Целта на създаване на българската база данни е получаване на точни данни,относно епидемиологичните характеристики, придружаващите заболявания, методите за лечение и ефекта от приложената  терапия върху хода на заболяването. В настоящето изложение се представят първоначални данни  върху заболяваемостта, честотата, демографските характеристики на пациентите с акромегалия, включени в българската база данни.

   База данни  

  
    Специализиран екип от ендокринолози и неврохирурзи участваха в създаването на дизайна на компютърната база данни, изработена от информационното отделение на УСБАЛЕ „ Акад. Ив. Пенчев”. Базата позволява нанасянето на следните данни при всяка визита на пациента: име, възраст, пол, основна и всички придружаващи диагнози, основни клинични симптоми, характерни за заболяването ( главоболие, изпотяване, болки по ставите, нарушения в гонадната ос),  данни от статуса ( ръст, тегло, БМИ, пулс, артериално налягане), гинекологична и фамилна анамнеза, практически всички биохимични и хормонални изследвания ( най-важните от които минимумът на СЗО за диагностициране на метаболитен синдром и артериална хипертония, всички хормони от соматотрофната, гонадотрофна, тиреотрофна и кортикотрофна ос, растежен хормон в хода на орален глюкозотолерантен тест), инструментални визуализиращи методи, размер и разположение на хипофизния аденом, холтер мониториране на артериалното налягане, очна периметрия, ултразвукова диагностика на щитовидна жлеза, коремни органи и малък таз, дата и метод на хирургичното и радиологичното лечение,  доза на лъчетерапията, хистологично описание на аденома, извършеното медикаментозно лечение с датата за началото и приключването на терапията, дозировка на приложения медикамент, генетичен анализ, настъпили усложнения в хода на заболяването ( артериална хипертония, левокамерна хипертрофия, ИБС, СН, МИ, инсулт, очни нарушения, хипопитуитаризъм с изброяване на засегнатите оси), както и въпросник, оценяващ качеството на живот. Нанасянето бе извършено ръчно и централизирано в референтния център по ендокринология в България - УСБАЛЕ „Акад. Иван Пенчев” от единствен изследовател (С.В.). Достъпът до базата данни е ограничен и става след получаване на парола от системния администратор. Обработването на данните позволява анонимизиране на пациентите. В базата данни бяха въведени ретроспективно всички пациенти с поставена диагноза и лекувани за акромегалия, за които е запазена медицинска документация. Най-ранните случаи датират от от края на 60-те години на миналия век. Проспективно до края на 2009 год. бяха нанесени данните на всички новодиагностицирани и проследяващи се пациенти. В инициативата се включиха шестте университетски ендокринологични клиники от  медицинските факултети в България – София, Варна, Пловдив, Стара Загора и Плевен.

         Поставяне на диагноза

      Критерии

    Както беше споменато по-горе, в базата данни бяха включени пациенти, диагностицирани от 60-те години до наши дни. Определянето на серумното ниво на растежния хормон (РХ), както и компютърната томография (КТ) като изобразяващ метод, са въведени в рутинната практина в България едва в началото на 80-те години. Това означава, че диагнозата при всички пациенти преди 1980 год. се е извършвала на базата на клиничната симптоматика, рентгенографското изобразяване на турското седло, рентгенографските данни за наличието на положителен „тъфтинг” симтом и увеличена дебелина на меките тъкани на петата. До началото на 2000-та год, когато у нас бе въведено рутинното изследване на IGF-1, диагнозата бе поставяна на базата на РХ>2,5 ng/ml (5 mIU/l, конвертиращ фактор 2) в хода на ОГТТ, в редки случаи на базата на типична клинична симптоматика и наличие на хипофизарна лезия при КТ изследване. През 2000-та год. е публикуван и първият консенсус за диагноза и лечение на акромегалия (12), според който биохимично диагнозата се поставя при IGF-1 над горна граница на нормата за съответната възраст и пол,  непотискане на РХ<1 ng/ml в хода на ОГТТ или произволна базална стойност на РХ>2,5 ng/ml. Именно според тези критерии е поставяна диагнозата след 2000-та год.

           Хормонални изследвания

     Определяне на  РХ

    Радиоимунологичното определяне на РХ е въведено в началото на 80-те години, като първоначалните методи са с относително ниска чувствителност. По-късно, в началото на 90-те години са въведени методите IRMA и Delfia (Delfia; Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Wallac Oy, Finland), базирани на сандвич техника с наличие на 2 моноклонални антитела, насочени към два различни епитопа на молекулата на РХ, отговарящи на съвременните изисквания за точности и чувствителност. Чувствителността на най-употребявания метод - Delfia е <0,03 mIU/L с интра- и интерметоден коефициент на вариабилност съответно 3,9% и 5,0% . 

        Определяне на IGF-1

    Измерването на серумния IGF-1 бе въведено  в клиничната практика в началото на 2000-та год. То се извършва по имунометричен метод след предварителна алкохолно-кисела екстракция (Immunotech; Beckman Coulter Co., France). Аналитичната чувствителност е <0,26 nmol/l. Инtра- и интерметодната вариабилност са съответно 6,3% и 6,8%.

    Демографски данни

    Към края на 2009 год. в базата данни бяха въведени общо 742 пациента с акромегалия, като броят на подадените болни от всеки един клиничен център е посочено в табл. 1. Част от пациентите на центровете във Варна, „Александровска болница”,София,  Пловдив, Стара Загора и Плевен, съответно 20%, 32%, 37%, 66% и  50% са доуточнявани и проследявани в УСБАЛЕ „Акад. Иван Пенчев” (табл. 1). Жените са близо два пъти повече от мъжете: съответно 465 (62,66%) спрямо 277 (37,33%). За 3 жени не бе известна възрастта на поставяне на диагноза, тъй като е била пропусната да бъде вписана в медицинското досие. Средната възраст на поставяне на диагноза е 43,68±11,67 при жените и 43,40±12,58 при мъжете. Разпределението между половете по възраст е представено на фиг. 1

Фиг. 1  Пациенти с акромегалия - разпределение по пол и възраст към момента на диагностициране.
 

    Заболяемост и болестност

    Установи се заболяемост от 0,24 случая/милион/година за периода 1961-1970 год (население 8227866); 1,13 за периода 1971-1980 (население 8727771); 2,90 за периода 1981-1990 (население 8948649); 2,63 за периода 1991-2000 ( население 8354715,8) и 1,78 за периода 2001-2009 год (население 7723227,4) ( фиг. 2). От 1988 год.  започва въвеждането на ЕГН в история на заболяването. На база 477 пациетна с ЕГН, към края на 2009 година 362 бяха живи, съответно 115 починали. 4 от пациентите без известно ЕГН са били последно проследени 2008 год, поради което и те бяха причислени към живите. Така болестността за 2009 год бе оценена на 48,38 на милион жители.

 Фиг. 2   Заболяемост

     Етиология

 
    Най-честата причина за акромегалия е аденом на хипофизата. От общата група 663 пациенти имаха инструментални изследвания на хипоталамо-хипофизната област, основно чрез ядрено магнитен резонанс (ЯМР) и компютърна томография (КТ). При 334 от случаите е бил установен макро аденом, при 168 – микро аденом, при 11 – празно турско седло. От 25-те пациента при които не е визуализиран аденом, 1 пациент е с ектопична секреция на рилизинг хормон на РХ (GHRH). При 37 болни аденомът е диагностициран чрез рентгенография. При 88 от случаите не е отбелязан размерът на аденома. При останалите 79 пациенти не е провеждано образно изследване.

    Обсъждане

   Интерес представляват резултатите на 2 от съвременните епидемиологични, срезови проучвания върху честотата на хипофизните аденоми. През 2006 год. Daly и сътр. публикуват резултатите от първото съвременно срезово проучване върху клинично значимите хипофизни аденоми в 3 отделни географски района на областта Лиеж, Белгия с население от 71,972 жители (9). В активното събиране на случаи с хипофизни аденоми участват  ендокринолози, неврохирурзи и гинеколози, подобно на проучването на Дейвис и сътр. (10). Установява се честота на аденомите 1 на 1064 население, което е 3-5 пъти повече от проучването на Дейвис (9). Честотата на акромегалията се оказва също по-висока от изчисляваната дотогава - 125 случая/милион, в потвърждение на финландски данни, 120  случая/милион (17). Първоначалните данни от международно проучване включващо над 860 000 човека от няколко континента, използващо същата методология, потвърждава по-високата честота на хипофизните аденоми. Съобщава се за обща честота на хипофизните аденоми 1: 909-1818, а по отношение на акромегалията 1:6600 или 151 случая/милион (8). Тези резултати навеждат на мисълта, че действителната честота на акромегалията вероятно е по-висока от смятаната досега, като за цялостно обхващане на всички пациенти с акромегалия е необходим интердисциплинарен подход с активно търсене на нови случаи.Доказано е, че нелекуваната акромегалия е свързана с 2 до 3 пъти повишена смъртност в сравнение със съпоставими по възраст и пол контроли. Най-честите причини за смърт са сърдечно-съдовите (30-62,5%), раковите (9-50%) и респираторните заболявания (3-25%). Тенденцията за повишена смъртност е обратима при достигане на нива на РХ под 2-2,5 ng/ml в някои проучвания или достигане на IGF-1 до границите на нормата, съобразени с пола и възрастта в други. Допълнителни фактори, които допринасят за повишена смъртност са проведено  лъчеление, наличието на хипокортицизъм, както и артериална хипертония, свързана с повишен сърдечно-съдов риск (22). За момента за качествен анализ на смъртността в българската популация на пациенти с акромегалия се изчаква съдействието на ЕСГРАОН за определяне не само на броя починали пациенти, а и на възрастта и конкретната причина за смърт. В заключение, сътрудничеството между шестте университетски ендокринологични клиники доведе до създаването на национална база данни за акромегалия, обхващаща ретроспективно пациенти от 60-те години до наши дни и подлежаща на проспективно обновяване. Базата данни позволява точното определяне на епидемиологичните характеристики и сравнението им с регистрите на редица европейски държави. Наскоро публикуваните данни за по-висока от смятаната досега честота на акромегалия биха били стимул за по-активно търсене на заболяването. Бъдещи анализи на данните от базата биха посочили ефекта от прилаганата терапия, както и отражението върху смъртността при българските пациенти с акромегалия.

               С признателност към  Acnowlegements to:

Проф. д-р Драгомир Коев, проф. д-р Лидия Коевa, доц. Д-р Владимир Христов.
 Настоящото проучване е финансирано по фонд “Научни изследвания” на МОН с договор № ДО02-356/31.12.2008 и тема на проекта: „Съвременен подход за диагностициране и определяне на честотата и генотипно-фенотипните корелации при хипофизните и надбъбречни тумори в България”

  Книгопис / References :

1. Найденов ЕА. Клинико-епидемиологично проучване на акромегалията в НР България. Дисертация за присъждане на научна степен “Кандидат на медицинските науки”, София-1978 г.
2. Alexander L, D. Appleto, R. Hal, WM. Ross, Wilkinson R. 1980. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol (Oxf) 12:71-9
3. Ayuk J, R.N. Clayton, G. Holder, M.C. Sheppar, P. M. Stewart, A.S. Bate. 2004. Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:1613-7
4. Baris D, G. Gridle, E. Ron, E. Weiderpass, L. Mellemkjaer, et al. 2002. Acromegaly and cancer risk: a cohort study in Sweden and Denmark. Cancer Causes Control 13:395-400
5. Beauregard C, U. Truong, J. Hardy, O. Serri. 2003. Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 58:86-91
6. Bengtsson BA, S. Eden, I. Ernest, A. Oden, B. Sjogren. 1988. Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 223:327-35
7. Bex M, R. Abs, G. T'Sjoen, J. Mockel, B. Velkeniers et al. 2007. AcroBel--the Belgian registry on acromegaly: a survey of the 'real-life' outcome in 418 acromegalic subjects. Eur J Endocrinol 157:399-409
8. Daly AF, M. Cogne, M. L. Jaffrain Rea et al. 2007. The epidemiology of pituitary tumors: results of an international collaborative study. Endocrine Society Annual Meeting Toronto 9. Daly AF, M. Rixhon, C. Adam, A. Dempegioti, M.A.Tichomirowa, A.  Beckers. 2006. High prevalence of pituitary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege, Belgium. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91:4769-75
10. Davis JR, W. E. Farrell, R. N. Clayton. 2001. Pituitary tumours. Reproduction 121:363-71
11. Drange MR, N. R. Fram, V. Herman-Bonert, S. Melmed. 2000. Pituitary tumor registry: a novel clinical resource. J Clin Endocrinol Metab 85:168-74
12. Giustina A, A. Barkan, F. F. Casanueva, F. Cavagnini, L. Frohman et al. 2000. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 85:526-9
13. Holdaway IM, Rajasoorya C. 1999. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 2:29-41
14. Jaquet P, C. Cortet-Rudelli, G. Sassolas, I. Morange-Ramos, P. Chanson et al. 2003. [Therapeutic strategies in somatotroph adenomas with extrasellar extension: role of the medical approach, a consensus study of the French Acromegaly Registry]. Ann Endocrinol (Paris) 64:434-41
15. Jenkins PJ, P. Bates, M. N. Carson, P. M. Stewart, J. A. Wass. 2006. Conventional pituitary irradiation is effective in lowering serum growth hormone and insulin-like growth factor-I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 91:1239-45
16. Katznelson L, D. Kleinberg, M. L. Vance, S. Stavrou, K. J. Pulaski, et al. 2001. Hypogonadism in patients with acromegaly: data from the multi-centre acromegaly registry pilot study. Clin Endocrinol (Oxf) 54:183-8
17. Kauppinen-Makelin R, T. Sane, A. Reunanen, M. J. Valimaki, L. Niskanen et al. 2005. A nationwide survey of mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:4081-6
18. Kauppinen-Makelin RM, L. Niskanen, E. Voutilainen, P. Salmela, T. Ebeling et al. 2002. Treatment of acromegaly in Finland: a National survey. In Proceedings of the 34th  International SYmposium on GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Budapest:Abstract F4
19. Mestron A, S. M. Webb, R. Astorga, P. Benito, M. Catala et al. 2004. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 151:439-46
20. Reincke M, S. Petersenn, M. Buchfelder, B. Gerbert, G. Skrobek-Engel et al. 2006. The German Acromegaly Registry: description of the database and initial results. Exp Clin Endocrinol Diabetes 114:498-505
21. Ritchie CM, A. B. Atkinson, A.L. Kennedy, A.R. Lyons, D.S. Gordon et al. 1990. Ascertainment and natural history of treated acromegaly in Northern Ireland. Ulster Med J 59:55-62
22. Sherlock M, J. Ayuk, J. W. Tomlinson, A. A. Toogood, A. Aragon-Alonso et al. Mortality in patients with pituitary disease. Endocr Rev 31:301-42